MET扩增:EGFR-TKI耐药的关键推手

2025-03-03 13:05:10     来源:

肺癌作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一,每年夺去数百万人的生命。在肺癌的分类中,非小细胞肺癌(NSCLC)占据了绝大多数比例,而EGFR突变则是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一。靶向治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现,为EGFR突变阳性的NSCLC患者带来了前所未有的生存获益。然而,随着治疗时间的延长,耐药性问题逐渐显现,成为临床治疗中的重大挑战。其中,MET扩增被认为是导致EGFR-TKI耐药的重要机制之一。本文将深入探讨MET扩增的机制、检测方法及其在肺癌治疗中的重要性。

MET基因位于人类第7号染色体长臂(7q31),编码肝细胞生长因子受体(HGF-R)。正常情况下,MET蛋白通过与配体肝细胞生长因子(HGF)结合,调控细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等生物学行为。然而,在某些情况下,MET基因发生异常扩增,导致MET蛋白过度表达,进而激活下游信号通路,促进肿瘤细胞的生长和存活。

MET扩增主要包括两种形式:1. 染色体多倍体形成:整条7号染色体的拷贝数增加,导致包括MET基因在内的多个基因同时扩增。2. 基因局部扩增:仅MET基因或其附近区域的拷贝数增加。无论是哪种形式的扩增,都会导致MET mRNA水平升高,进一步增加MET蛋白的表达量。激活的MET通路可以通过PI3K-AKT-mTOR通路和RAS-RAF-MEK-ERK通路等下游信号通路,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

EGFR-TKI是针对EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗药物。然而,大多数患者在治疗10-12个月后会出现耐药现象。耐药机制多种多样,包括EGFR二次突变(如T790M突变)、HER2或其他激酶基因的扩增、MET扩增等。其中,MET扩增被认为是旁路激活的一种重要机制。当EGFR被抑制剂阻断后,肿瘤细胞可能会通过激活其他信号通路(如MET通路)来绕过EGFR信号的缺失。这种机制被称为“旁路激活”。MET扩增正是通过这种方式导致EGFR-TKI耐药的发生。

准确检测MET扩增是制定治疗方案的前提条件。目前常用的检测方法包括:1. 荧光原位杂交(FISH),FISH是检测MET扩增的金标准。通过探针标记MET基因和7号染色体着丝粒(CEP7),可以计算MET/CEP7的比值。如果比值大于2,则提示MET扩增。FISH不仅可以区分染色体多倍体和局部扩增,还能在细胞水平上直观地观察基因拷贝数的变化。然而,FISH检测需要专业的技术人员进行操作和判读,且成本较高,限制了其在临床中的广泛应用。2. 高通量测序(NGS),NGS技术的发展为MET扩增的检测提供了新的可能性。与FISH相比,NGS具有高通量、多靶点检测的优势,可以同时检测多个基因的突变、扩增和融合等变异类型。此外,NGS还可以应用于液体活检(如血液、胸腹水等样本),为无法获取组织样本的患者提供了检测机会。然而,NGS检测MET扩增尚缺乏统一的标准,且对样本的质量要求较高,不同检测公司的质控标准可能存在差异。

MET扩增不仅是EGFR-TKI耐药的重要机制之一,还与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关。研究表明,在EGFR突变阳性的NSCLC患者中,MET扩增的发生率约为5%-20%。对于这部分患者,传统的化疗或单一的MET抑制剂治疗效果有限。近年来,联合治疗策略逐渐成为研究热点。

随着对MET扩增机制的深入理解以及检测技术的进步,针对MET扩增的治疗方案将更加精准和高效。例如,新型的MET抑制剂(如谷美替尼)以及联合治疗策略(如MET抑制剂与EGFR-TKI的联合使用)正在临床试验中显示出良好的疗效。未来,通过个体化治疗方案的制定,MET扩增阳性的患者有望获得更好的生存结局。

 

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