为了更深入地理解MET基因在肿瘤中的作用，我们需要进一步探讨MET基因的结构和功能。MET基因，也被称作c-MET，是一种原癌基因，它位于人类第7号染色体的长臂区域，具体位置是7q21-31，整个基因的DNA长度大约为125千碱基（kb），由21个外显子和20个内含子组成。在多种肿瘤的发生发展过程中，MET基因扮演着关键角色，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，它被认为是一个至关重要的驱动基因。MET基因的主要配体是肝细胞生长因子（HGF），当HGF与MET跨膜蛋白结合后，会触发MET的自身二聚化、磷酸化，激活其酪氨酸激酶活性，进而激活多条信号传导通路。这些信号通路包括RAS-RAF-MEK-ERK信号通路、PI3K-AKT信号通路以及PI3K-FAK信号通路等。这些信号通路的激活最终可能导致细胞的过度增殖，促进肿瘤的发生、侵袭和迁移。
MET基因的异常表现形式多样，包括MET外显子14跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶结构域突变、MET基因融合，以及非基因组驱动的c-MET蛋白过表达等。MET外显子14跳跃突变是导致MET降解失活的主要原因之一。MET外显子14编码141个氨基酸，其所在的近膜结构域是c-MET蛋白的关键负性调控区域，参与c-MET蛋白的泛素化和降解过程。MET 14外显子发生突变，该突变直接导致MET蛋白JM结构域缺失，进而引发MET蛋白无法与泛素化蛋白结合，影响MET蛋白的降解，形成持续性的信号传导，促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。MET基因扩增、MET激酶结构域突变以及MET基因融合则直接激活MET激酶或导致蛋白表达增多，进而持续激活下游信号。c-MET蛋白过表达可以使细胞膜表面的MET受体数量增加，肝细胞生长因子（HGF）的敏感性增加，这也可能导致MET信号通路的异常活化。
在临床实践中，对MET异常的检测对于NSCLC患者的治疗决策至关重要。MET外显子14跳跃突变的检测可以帮助识别可能从MET抑制剂治疗中获益的患者。此外，MET基因扩增的检测也有助于识别可能对MET抑制剂敏感的患者。随着精准医疗的发展，对MET异常的检测方法也在不断进步，包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和下一代测序（NGS）等技术的应用。在NSCLC患者群体中，中国MET外显子14跳跃突变的比例为0.9%-2.0%，中国香港地区和中国台湾地区的比例分别为2.6%和3.3%，略低于国外人群数据（2%-4%）。MET外显子14跳跃突变通常发生在老年患者中，中位年龄为72.5岁。研究表明，携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中，有0.3%-10.0%同时携带EGFR突变，6.4%-28.5%同时携带EGFR基因扩增。MET外显子14跳跃突变通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关。MET基因扩增包括多倍体形成和基因局部扩增两种方式，其中局部扩增具有更高的HGF配体非依赖性。MET基因扩增在原发性变异中的发生率为1%-5%，在EGFR-TKIs继发性耐药中的发生率较高，为5%-50%。MET蛋白过表达可由MET外显子14跳跃突变、MET基因扩增等多种基因变异引起，在NSCLC中的发生率为13.7%-63.7%。
治疗策略方面，针对MET信号通路异常的药物研发取得了显著进展。MET抑制剂是一类小分子药物，它们通过竞争性抑制MET激酶的活性位点来阻止MET的磷酸化，从而阻断下游信号的激活。这些抑制剂在临床试验中显示出对MET异常的NSCLC患者具有潜在的疗效。此外，针对HGF和c-MET结合的单克隆抗体也在研发中，它们通过阻止HGF与c-MET的结合来抑制MET信号通路的激活。
总之，MET异常在NSCLC中的作用机制复杂多样，其检测和治疗策略也在不断发展。随着对MET异常机制的深入理解，未来可能会有更多的治疗选择，包括靶向药物和免疫治疗等，为NSCLC患者提供更有效的治疗方案。此外，对MET异常的检测和治疗的研究不仅有助于提高NSCLC患者的治疗效果，也可能为其他肿瘤类型的治疗提供新的视角和策略。
