2023年12月8日两款基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法获批上市,定价分别高达220万和310万美元,意味着基因编辑技术进入商业化时代,这是属于基因编辑的里程碑时刻,但来得有些艰难。
20世纪70年代,基因编辑概念首次被提出,两款基因编辑疗法获批也让半个世纪以来前赴后继地在基因编辑领域奋斗的科学家们有了一丝慰藉。
在CRISPR/Cas9基因编辑疗法商业化后,最大的赢家也悄然浮出水面。
当加州大学伯克利分校化学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和德国马普感染生物学研究所教授埃玛纽埃勒·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentie)研究链球菌免疫系统时,意外发现了链球菌中存在一种之后被命名为CRISPR/Cas的免疫系统,能够切割外来病毒的DNA。2012年8月,这两位女科学家在《科学》上公布了这一研究成果:细菌内的CRISPR/Cas9系统可以用来进行基因编辑。
埃玛纽埃勒·沙尔庞捷(左)和詹妮弗·杜德纳(右)
几个月后,美国哈佛和麻省理工学院博德研究所的张锋团队首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对小鼠和人类细胞的特定基因完成了精确的切割,意味着将该技术改进并应用于哺乳动物和人类细胞,这一结果震动了整个基因工程学界。
CRISPR/Cas9是现在效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的基因编辑和基因修饰技术之一,其价值难以想象。因此,在发现这一“基因剪刀”后,两个科研团队先后申请了专利。
虽然杜德纳团队的专利申请更早,但申请时其研究方向主要在细菌领域,而张锋团队的研究主要针对真核细胞(植物、老鼠、人体等细胞),能直接影响CRISPR/Cas9技术在动植物和人体中的应用,潜在商业价值更大。2014年,美国专利及商标局将真核细胞CRISPR/Cas9技术这一关键专利授予了张锋团队。
杜德纳团队在之后几年间多次上诉,想要夺回专利权,但均被驳回。2020年,詹妮弗·杜德纳和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷凭借发现CRISPR/Cas9这一基因编辑技术获得了诺贝尔化学奖,专利纠纷再次启动:当时美国专利和商标局新的裁定认为,杜德纳团队在CRISPR 的核心使用技术上也可能获得专利权。
不过,在经历两年细致谨慎的审理后,美国专利和商标局最终裁定CRISPR/Cas9基因编辑技术专利属于张锋团队,而非加州大学伯克利分校。
当今最受关注的华裔生物学家张锋
至此,CRISPR/Cas9基因编辑技术专利之争尘埃落定。这对于加州大学伯克利分校是一个重大的打击,可能会损失数十亿甚至是上百亿的专利许可收入。而张锋团队则为哈佛大学拿下了一座金山。
就在基因编辑疗法获批几天后,福泰制药宣布将向张锋公司支付1亿美元,外加潜在许可费,以获取这一技术的非独家授权。
拿下CRISPR/Cas9专利,是张锋团队的胜利,背后也离不开哈佛大学和麻省理工学院的强强联合。事实上,哈佛大学这样的顶尖学府,早已在多个前沿研究领域实现了专利垄断。
2013年,哈佛大学医学院遗传学教授大卫·辛克莱尔(David Sinclair)发现,通过提升NAD+(细胞内一种负责细胞修复、能量代谢,激活长寿蛋白Sirtuins表达的关键分子)水平,就能恢复随着衰老而下滑的基因修复能力,实现减缓甚至逆转衰老的效果。在实验中,这项技术成功让实验动物的寿命延长30%以上。在发现NAD+提升技术的这一神奇效果后,辛克莱尔团队马上就进行了全面的专利布局。
哈佛大学(左)和梅奥诊所(右)
五年后,率先将NAD+提升技术实现转化的哈佛衰老抑制剂瑞维拓(Revigorator)正式上市,在全球富人圈引发轰动,在国内京东、天猫等平台上也吸引了上百万消费者关注。而推出瑞维拓的麦克斯科学正是由哈佛大学和“全球第一医院”梅奥诊所参与创立,获得了NAD+提升技术和希诺裂技术的核心专利授权,后者在实验中被确认可靶向清除衰老细胞,使实验动物的寿命延长了36%。
与基因编辑技术一样,随着老龄化社会的到来,衰老干预技术专利也是一座巨大的金山,哈佛大学可以继续轻轻松松坐收渔翁之利。
截止目前,哈佛大学在基因编辑、衰老干预、人工智能、3D打印、癌症研究等关键科学领域均抢下了关键专利,甚至已经开始了前瞻性专利布局。
以基因编辑为例,张锋团队已经拿下CRISPR/Cas9专利,但哈佛大学研究团队早已开始布局新一代基因编辑技术。
哈佛大学化学与化学生物系教授刘如谦
CRISPR/Cas9“基因剪刀”有着跨时代意义,但可能出现剪错、接错、接不上等风险。为了解决这一问题,2017年哈佛大学David Liu(刘如谦)团队开发出单碱基编辑技术。这项技术在当年被评为“Science年度十大突破”,而刘如谦也凭借该技术跻身2017年“Nature年度十大人物”。
2019年,基于单碱基编辑技术,刘如谦团队开发出全新CRISPR系统——先导基因编辑技术,这一技术有望纠正大多数导致疾病的基因突变。
可以说,在基因编辑下一代技术专利上,哈佛大学也形成了部分垄断。这些专利布局,尤其是CRISPR/Cas9和NAD+提升技术专利,成为了源源不断的现金流。
美国两大顶尖学府为了争夺这项基因编辑的专利历经十年,这场故事的背后是全球高校、研究所针对人工智能、基因编辑、衰老干预等前沿科技核心专利的重新布局,科技的影响力在不断扩大,已经成为当今世界的核心资源之一。
