2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会于当地时间2023年10月20日-10月24日在西班牙马德里盛大召开。作为全球首个高选择性RET抑制剂，睿妥®(塞普替尼)已获国家药监局批准。此次，塞普替尼LIBRETTO-431 和LIBRETTO-531全球III期研究结果在ESMO大会主席研讨会上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。RET靶点精准治疗再迎新突破。
RET 融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)
LIBRETTO-431：塞普替尼一线治疗显著延长无进展生存，实力“肺”然
LIBRETTO-431是一项针对未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者的随机III期临床试验。基于独立数据监查委员会(IDMC)所进行的预定中期疗效分析显示，该试验达成主要终点，即与接受标准一线疗法的患者相比，塞普替尼组患者的无进展生存期(PFS)展现具有统计学和临床意义的改善1。
研究共入组261例RET融合NSCLC初治患者(ITT人群)，纳入试验的患者以2:1的比例随机接受塞普替尼或铂类药物(卡铂或顺铂)+培美曲塞(联合或不联合帕博利珠单抗)作为晚期或转移性RET融合阳性NSCLC的初始治疗。其中212例患者为帕博利珠单抗意向治疗人群(ITT–Pembrolizumab，若分配至对照组，接受化疗联合帕博利珠单抗治疗)。
研究结果显示，在ITT–Pembrolizumab人群中，在预先计划的中期疗效分析时，塞普替尼组的中位无进展生存期为24.8个月(95% CI，16.9-NE)，对照组为11.2个月(95% CI，8.8-16.8)，进展/死亡风险降低54%(HR，0.46;P<0.001)。塞普替尼组ORR为84%，对照组为65%。塞普替尼的中位反应持续时间(DOR)为24.2个月(95% CI，17.9-NE)，而对照组的中位DOR为11.5个月(95%CI，9.7-23.3)。
ITT–Pembrolizumab人群中，192例患者中有42例(22%)在基线时被证实有脑转移，其中29例有可测量的转移(17例塞普替尼组17例，对照组12例)。在基线时可测量的脑转移患者中，塞普替尼组颅内ORR为82%(95%CI，57-96)，35%出现完全缓解(CR);对照组颅内ORR为58%(95%CI，28-85)，CR率为17%。关于颅内反应中位持续时间的数据尚不成熟，但在12个月时，76%的患者继续对塞普替尼有反应，对照组比例为63%。
ITT人群的疗效结果与ITT–Pembrolizumab人群的疗效结果相似。在安全性方面，塞普替尼和化免联合治疗发生的不良事件与以前报道的一致。
与化疗+帕博利珠单抗相比，塞普替尼在晚期RET融合阳性NSCLC中获得了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。LIBRETTO-431是第一个在生物标志物选择的患者群体中证明靶向治疗的PFS优于化疗+作为检查点抑制剂的随机研究，结果提示，塞普替尼有望成为RET融合阳性NSCLC患者一线标准治疗方案。
RET突变甲状腺髓样癌(MTC)：
LIBRETTO-531：塞普替尼一线治疗疾病进展/死亡风险显著降低72%，“甲”冠天下
LIBRETTO-531研究是首个比较高选择性RET激酶抑制剂塞普替尼与多激酶抑制剂卡博替尼/凡德他尼在RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者群体中的安全性和疗效的随机头对头试验。经盲法独立中央审查(BIRC)的预定中期疗效分析，该研究达到了主要终点2。
共有 291 名患有进行性 RET 突变 MTC 且既往未接受过 MKI 治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者被随机纳入该研究。其中193 名患者被随机分配至塞普替尼组，98 名患者被随机分配至对照组，接受卡博替尼(73名)或凡德他尼(25名)治疗 。随机分配至对照组且经盲法独立中心审查 (BICR) 确认疾病进展的患者有资格选择交叉至塞普替尼组。
盲法独立中心审查评估的中位PFS分别为NR vs 16.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低72%(HR 0.28;P<0.001)。塞普替尼与对照组的12个月PFS率分别为86.8% vs 65.7%。
塞普替尼组中位无治疗失败生存期暂未达到，对照组为13.9个月，因疾病进展、治疗相关不良事件导致的停用或死亡风险显著降低75%(HR 0.25;P<0.001)。塞普替尼组12个月无治疗失败生存率为86.2%，对照组为62.1%。随访15个月，中位OS暂未达到，塞普替尼组18个月OS率估计为95.5%，对照组为92.8%。两组患者的ORR为69.4% vs 38.8%。
相比对照组，塞普替尼在安全性方面获益显著。塞普替尼组与对照组≥3级不良事件发生率分别为52.8% vs 76.3%，因不良事件导致永久停药的患者比例为4.7% vs 26.8%。
与卡博替尼或凡德他尼相比，塞普替尼治疗具有更优越的无进展生存期和无治疗失败生存期，兼具疗效与安全性，是RET突变的甲状腺髓样癌患者一线治疗首选。
关于LIBRETTO-431研究 LIBRETTO-431 是一项针对未经治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的随机 III期临床试验。该试验招募了 261 名晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者，这些患者之前未接受过针对转移性疾病的系统性治疗。纳入试验的患者以 2:1 的比例随机接受塞普替尼或铂类药物(卡铂或顺铂)+培美曲塞(伴或不伴帕博利珠单抗)作为晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 的初始治疗。RET 融合靶点可以通过当地检测识别。该试验的主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR) 和颅内 ORR。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。
关于LIBRETTO-531研究LIBRETTO-531 研究是一项随机、III期临床试验，受试者为未接受过激酶抑制剂的进展性晚期 RET 突变甲状腺髓样癌(MTC)患者。该试验共纳入291名患者，按照 2:1的比例随机分配接受塞普替尼或医生选择的卡博替尼或凡德他尼作为晚期 RET突变MTC的初始治疗，RET突变靶点可以通过当地检测识别。该研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括无治疗失败生存期(TFFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)。对于随机分配到对照组的患者，在进展时允许交叉。
关于塞普替尼 塞普替尼(Selpercatinib)是一种同类首创，高选择性和抑制活性的小分子RET抑制剂，具有中枢神经系统(CNS)活性，可抑制多种RET变异。塞普替尼是全球首款获批的高选择性RET抑制剂，通过抑制异常 RET 激酶的活性而发挥作用。塞普替尼已先后获得美国 FDA 三项突破性疗法认证和优先审评审批资格，并于 2020 年 5 月经美国 FDA 批准上市(美国商品名 Retevmo®)，用于治疗转染重排基因(RET)融合阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗(如适用)难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。2022年9月，FDA批准塞普替尼作为首个且唯一不限癌种RET抑制剂，用于RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常规批准该药用于RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。2022年10月8日，中国国家药监局(NMPA)批准塞普替尼用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。目前塞普替尼在中国大陆商业化权利由信达生物制药全权负责。
关于信达生物制药“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液(达伯舒®)，贝伐珠单抗注射液(达攸同®)，阿达木单抗注射液(苏立信®)，利妥昔单抗注射液(达伯华®)，佩米替尼片(达伯坦®)，奥雷巴替尼片(耐立克®)， 雷莫西尤单抗注射液(希冉择®)，塞普替尼胶囊(睿妥®)，伊基奥仑赛注射液(福可苏®)和托莱西单抗注射液(信必乐®)。目前，同时还有7个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有17个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，用得上、用得起高质量的生物药。至2023年3月，信达生物患者援助项目已惠及16余万普通患者，药物捐赠总价值数亿元。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com
参考文献：
1、https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309457
2、https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309719?query=featured_home
